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IL-1β:天然免疫的促炎细胞因子





前   言


白介素IL-1家族的细胞因子和受体在免疫学上是独一无二,因为与其他细胞因子家族相比,IL-1家族主要与先天免疫有关。有超过95%的生物体利用先天免疫机制生存,仅有不到5%的生物体依赖T细胞或B细胞功能。先天免疫的表现为炎症,炎症是宿主的一种防御机制。IL-1家族细胞因子通过IL-1受体触发先天炎症,在先天免疫中占主导地位,但IL-1家族也可以在获得性免疫中发挥作用。





IL-1家族介绍


目前,已经发现的白介素IL-1家族包含12个成员:IL-1α,IL-1β,IL-1受体拮抗剂(IL-1ra),IL-18,IL-18BP,IL-33,IL-36A,IL-36B,IL-36G,IL-36ra,IL-37和IL-38。IL-1家族各成员基因结构高度保守,可能来源于共同的祖先。编码IL-1家族基因大多数聚集在人染色体2的400Kb区域(IL-18和IL-33除外)。IL-1家族细胞因子基本都是细胞外分泌,只有只有IL1RN(编码IL-1Ra的基因)编码一种能够通过内质网和高尔基体分泌细胞因子的经典信号肽。白介素IL-1家族因子可以由多种细胞表达,功能也是多种多样。

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图一:白介素IL-1家族各成员表达细胞或靶细胞及其主要功能示意图





IL-1天然免疫简单机制


主要的细胞天然宿主防御机制是中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞对细菌和真菌的吞噬和杀灭,以及自然杀伤(NK)细胞对病毒感染细胞的裂解。一旦识别微生物,就会分泌促炎细胞因子,如TNF、IFN、IL-18和IL-1β。这些细胞因子激活中性粒细胞和巨噬细胞吞噬入侵的病原体,释放有毒的氧和氮自由基。


IL-1α和IL-1β结合并激活同一受体,激活其他促炎细胞因子如TNF和IL-6的释放,并在细胞适应性反应中诱导Th17偏向。在体内,IL-1主要负责急性时相反应,包括发热、急性蛋白质合成、厌食和嗜睡,通过这些机制,IL-1家族的细胞因子成为宿主抵御感染的重要组成部分。




IL-1β因子的产生



IL-1β通过非常规的蛋白质分泌途径分泌,可以旁分泌或系统分泌,主要由先天免疫系统的前哨细胞:单核细胞和巨噬细胞产生,也可以从上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、神经元、肥大细胞以及胶质细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞等细胞中释放。


IL-1β的合成与释放受到非常严格的调控,免疫系统已经进化出几种机制来调节IL-1β的过度产生或失调,可分为病原体相关分子模式分子(PAMPs)和损伤相关分子模式分子(DAMPs)。


入侵微生物通过PAMPs识别,DAMPs是受损或濒临死亡的细胞释放的内源性配体。PAMPs和DAMPs的识别是通过激活膜上TLR受体或胞内NLR受体实现。细菌感染通常与组织损伤有关,导致宿主细胞内成分的释放。因此,PAMP和DAMP分子可能同时参与了IL-1β的释放。事实上,有大量的实验证据表明,用LPS和ATP对细胞进行一系列处理,诱导单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞快速有效地释放IL-1β。


IL-1β的释放主要涉及三个步骤,即:(1)产生生物活性不强的原IL-1β;(2)Caspase-1裂解原IL-1β,产生成熟的、具有生物活性的IL-1β;(3)将成熟的IL-1β分泌到细胞外环境。




IL-1β因子的生物学功能


IL-1β作为一种关键的促炎细胞因子,参与多种自身免疫性炎症反应和多种细胞活动,包括细胞增殖、分化和凋亡。IL-1β与IL1-α和IL18一起,通过多种下游机制协调免疫反应。IL-1β参与IL-6和TNF-α的调节,还激活血管粘附分子ICAM1。


IL-1β被认为是典型的多功能细胞因子,几乎影响所有类型的细胞,无论是单独作用还是与其他细胞因子联合使用。IL-1β对几乎所有组织的细胞防御和组织修复至关重要,与疼痛、炎症和自身免疫有关。IL-1β也参与神经保护、组织重塑和修复。


以上来源于网络


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